血小板进行性下降之检验说 焦点播报
来源：检验医学 2023-02-14 02:59:48
作者 | 白劲松廖建
单位 | 成都市新都区中医医院检验科
01
(资料图片)
前 言
血小板减少症（
02
案例经过
69岁男性患者，10+年前无明显诱因出现乏力，双下肢水肿，无头痛、呕吐等不适，查及血压、血肌酐升高（具体不详），诊断为“慢性肾功能衰竭（尿毒症期）”，给与降压、纠正贫血等对症治疗，并行左前臂动静脉内瘘成形术，现长期在我院维持性血液透析治疗（一周三次）。
目前患者因血液透析，长期监测血常规。现因血小板计数为46×109/L（如图1），触发复检规则，检查标本并无凝块，在进行血涂片镜检复查的同时与临床沟通，得知该患者抽血并无问题，均在血液透析前直接从静脉血管中抽出（并非从导管中抽出），在最近一段时间血小板计数均较低，且在使用升血小板药物（具体药物未告知）后，升高不理想且很快回落，目前患者并无相关出血表现。
图1 血常规结果
通过查阅患者历史检测记录，发现该患者血小板呈现进行性下降趋势（如图2），生化检测血肌酐及尿素明显异常、肝功能无明显异常（如图3）。那是什么原因导致血小板减少呢？是疾病本身导致的吗？是用药导致的不良反应吗？患者长期血液透析，是血小板消耗性减少吗？透析使用低分子肝素抗凝，会是HIT吗？……
图2 血小板趋势图
图3 生化检测结果
血涂片镜检（如图4）可见少量红细胞碎片，血小板数明显减少，未见血小板聚集，油镜下10个视野血小板平均数为4个，镜检与仪器结果相符，建议患者必要时可进行骨髓穿刺检查。
图4 血涂片高倍镜视野
查阅病历发现该患者，既往史院外长期服用丙戊酸钠缓释片（巴德金）控制癫痫，但未规律服药，癫痫时有发作。在丙戊酸钠缓释片的药品说明书中发现，常见（发生的概率为1%~10%）的不良反应中有贫血，血小板减少。
该药的给药剂量主要依据临床疗效来确定，目前仍缺乏对每日剂量、血药浓度水平和疗效之间的相关性研究。在临床上，当发作不能控制或怀疑有不良反应发生时，除应给予相关临床监测外，还要考虑测定丙戊酸钠血浆浓度水平。通常认为40-100mg/L（300-700μmol/L）为其血浆浓度的有效范围。于是送检丙戊酸钠血药浓度为54.1ug/mL，仅为安全范围低限。
患者长期透析使用低分子肝素，会不会是肝素诱导的血小板减少症（HIT）呢？而4T"S评分[1]为4分（如表1.），为中度可能性。
表1 4T"S评分表
03
案例分析
该患者存在多种疾病：①慢性肾衰竭尿毒症期；②癫痫持续状态；③肾性贫血；④血小板减少症等。血小板减少和功能异常是终末期肾病患者高出血风险的重要原因。血小板减少可能是因为血小板与血管内皮的相互作用受损，造成的血小板黏附和聚集受阻。
血小板功能障碍可能与血小板和血浆成分的异常相关，其重要原因之一是尿毒症毒素对血小板反应性的影响。且患者长期接受血液透析，随着透析时间的延长，由于与透析器的生物膜不相容性等原因，导致血小板可能出现减少的趋势。
同时，因为血液透析反复和频繁接触肝素，可以发生肝素诱导的血小板减少症，由于患者体内可产生针对血小板因子4（PF4）和肝素形成的复合物抗体（H-PF4），导致血小板活化而被消耗。
但即便如此，却仍有动静脉血栓形成的风险[2]。目前患者还存在其他多种可导致血小板减少的可能性，使用肝素时间较长，并无相关血栓形成的证据等原因，其4T评分为4分中度可能性，仍不能排除HIT可能，可送检HIT抗体检测已明确诊断。
患者长期使用丙戊酸钠缓释片（巴德金）控制癫痫，不排除为药源性血小板减少。药源性血小板减少症可根据药物作用机制分为骨髓抑制性、免疫性和非免疫性。临床可表现为皮肤瘀斑、黏膜出血，甚至颅内出血，骨髓中巨核细胞改变等。
根据相关文献报道[3]，成年患者使用丙戊酸钠，可能由于药物应用时间和累积剂量等原因，导致血小板减少症，大于60岁的患者其发生率为54%。其作用机制可能为丙戊酸钠代谢2-丙基-2，4-戊二烯酸可破坏肝细胞，抑制凝血因子合成，且丙戊酸钠可抑制血小板膜上的花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素，从而抑制血小板聚集。所以临床上在使用该药时动态监测肝功能和血常规非常必要。
丙戊酸钠血药浓度的高低和个体对药物的耐受性，可能是导致不良反应的主要原因。当血药浓度超过120ug/ml时不良反应的发生率会明显增加，从而导致肝脏和造血系统的损伤。该患者的丙戊酸钠的血药浓度为54.1ug/mL，其肝功能和凝血常规并无明显异常。
总之，丙戊酸钠导致血小板下降的原因是以骨髓抑制为主，并且与使用的剂量的多少、疗程的长短和血药浓度的高低有关。多数病例在出现不良反应后，立即停药8-10d可自行恢复，与血小板的半衰期相符。该患者虽长期服用丙戊酸钠，却未规律服药（中途停药时间有时大于10d），癫痫也时有发作。患者拒绝骨髓穿刺检查，血小板总体也呈现为进行性下降，即便停药超过10d，其血小板也无明显升高。
综上所述，该患者存在多种因素可能导致血小板减少，较为复杂。但遗憾的是患者目前已放弃治疗。
04
总 结
尽管本案例并非是一个成功的案例，但也充分体现了检验人从检验角度出发，积极参与患者血小板减少求因及主动与临床沟通的过程。在检验工作中，面对血小板计数减少时，需积极排除一些可能导致血小板计数假性减少的因素，如EDTA依赖的血小板减少。
同时关注患者血小板的动态变化。而对于血小板减少症的求因，检验人可以积极查阅患者病历，主动去临床询问病史与沟通，获取患者既往史、用药史、酗酒史、妊娠史、家族史等相关信息，关注血小板减少病程、程度、出血倾向等。值一提的是，患者有无血栓栓塞和Hp感染同样不容忽视。
检验人还应熟知一些常见的可导致血小板减少的原因，如假性血小板减少、药物性血小板减少、免疫性血小板减少、肝素诱导性血小板减少、病毒感染破坏/骨髓抑制、DIC、抗磷脂综合征等。并积极查阅相关文献、以检验角度提出相关检查建议，主动参与临床诊疗。
参考文献
[1]中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会;《中华医学杂志》编辑委员会.肝素诱导的血小板减少症中国专家共识(2017)[J].中华医学杂志,2018,98(06):408-417.
[2]王建祥;张奉春;刘晓清等.中国成人血小板减少症诊疗专家共识[J].中华内科杂志,2020,59(07):498-510.
[3]邢颖;杨媛;卞婧等.丙戊酸钠用于成年患者致血小板减少症的文献分析[J].中国药房,2015,26(03):336-338.
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编辑：徐少卿 审校：陈雪礼
